La patente de GW-Pharmaceuticals para el tratamiento de la Diabetes
Cannabidiol (CBD) y D9-tetrahidrocannabivarina (THCV) son Fitocannabinoides no psicoactivos que afectan el metabolismo de los lípidos y la glucosa en humanos.
El sistema endocannabinoide (ECS) modula la ingesta de alimentos y la homeostasis energética, y se ha identificado la sobreactivación crónica de la ECS en la obesidad y la diabetes tipo 2. El ECS ejerce algunas de sus acciones al activar los receptores de cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2). La modulación de los receptores CB1 con rimonabant (un cannabinoide sintético) produjo una reducción significativa del peso corporal, la circunferencia de la cintura y las concentraciones de triglicéridos (TG) y un aumento en las concentraciones de colesterol HDL (HDL-C) y adiponectina, así como una reducción de HbA1c en sujetos con diabetes tipo 2 (20.8 a 21.25%; P, 0.001). Sin embargo, la autorización de comercialización de rimonabant se retiró en 2008 debido a una mayor incidencia de eventos adversos psiquiátricos (EA). Se cree que Rimonabant es un antagonista / agonista inverso del receptor CB1, pero no está claro si la modulación de la actividad de otros receptores de cannabinoides podría tener efectos metabólicos beneficiosos sin efectos psiquiátricos significativos.
El cannabidiol (CBD) es uno de los principales fitocannabinoides obtenidos de la planta de Cannabis sativa L. En estudios en humanos, el CBD tiene múltiples efectos deseables en el contexto de la hiperglucemia, principalmente a través de sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. En modelos humanos de obesidad , 4 semanas de tratamiento con CDB 3 mg / kg produjeron un aumento del 55% en la concentración de HDL-C y redujeron el colesterol total en un 25% (C.S., datos no publicados). Además, la misma dosis redujo los Trigliceridos del hígado y Aumento la concentración de glucógeno y adiponectina en el hígado. También hay evidencia de estudios en humanos que muestran que la CDB modula la respuesta cardiovascular al estrés.
A diferencia de la molécula relacionada, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), el CDB no activa los receptores CB1 en el cerebro y por lo tanto carece de las acciones psicotrópicas del THC. De hecho, el CBD puede reducir la psicosis y mitigar las psicosis asociadas con el uso indebido de cannabis. Otros sitios receptores implicados en las acciones de la CDB incluyen el receptor 55 acoplado a la proteína G huérfana (GPR55), el receptor de cannabinoides endotelial putativo, el receptor transitorio potencial vaniloide 1 (TRPV1), los receptores adrenérgicos a1, los receptores opioides ? y El transportador de adenosina y los receptores de serotonina-1A.
La CDB también se activa y tiene respuestas fisiológicas mediadas por el receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas.
Una combinación de CBD / THC (Sativex / Nabiximols; GW Pharmaceuticals) está actualmente autorizada en la mayoría de los países de la Unión Europea y en Canadá, Nueva Zelanda, Australia, Malasia, los Emiratos Árabes Unidos y Kuwait, para el tratamiento sintomático de la espasticidad en moderado a severo Esclerosis múltiple y CBD solo (Epidiolex; GW Pharmaceuticals) se le otorgó la designación de medicamento huérfano por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. en febrero de 2014 en los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut en niños, con ensayos clínicos de fase 3 en curso en esas condiciones.
?9-Tetrahydrocannabivarin (THCV) es un análogo natural del THC, pero con diferentes efectos farmacológicos. Se ha informado que se comporta como un agonista de CB1 / CB2 y / o un antagonista neutro de CB1 / CB2, probablemente dependiente de la dosis, observándose agonismo a dosis altas y antagonismo a dosis bajas. Sin embargo, hay poca evidencia de agonismo de CB1 in vivo en comparación con los efectos observados in vivo de THC en dosis similares. Otros sitios objetivo de acción incluyen GPR55 y canales de receptores transitorios potenciales.
Administración intraperitoneal aguda de THCV a los 3, 10 y 30
mg / kg de peso corporal causó hipofagia y pérdida de peso, con la ingesta de alimentos y peso corporal volviendo a la normalidad en el día 2. El efecto fue similar al de un antagonista de CB1, AM251, también utilizado en el mismo estudio. En otro estudio, que incluyó obesidad inducida por la dieta, el THCV oral (2.5–12.5 mg / kg) redujo el contenido de grasa corporal, aumentó el gasto de energía y redujo la insulina en ayunas y la respuesta de insulina de 30 minutos a la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).
En el mismo estudio, en obesos genéticos (ob / ob), se observó un aumento similar en el gasto de energía de 24 h con 3 mg / kg de THCV, mientras que 12.5 mg / kg de THCV causó una reducción significativa en Trigliceridos Del Hígado. En humanos genéticamente obesos (ob / ob), una proporción de 1: 1 de una combinación de THCV y CBD (3: 3 mg / kg) redujo el cambio a los niveles de colesterol total en un 19% y aumentó el HDL-C en un 50%. La misma combinación redujo los TG del hígado, aumentó los niveles de glucógeno en el hígado, redujo la insulina en ayunas y aumentó el gasto de energía (C.S., datos no publicados).
Los hallazgos de estos estudios preclínicos demuestran un efecto beneficioso potencial tanto del CBD como del THCV, solos o en combinación, en la diabetes y el metabolismo de los lípidos, con perfiles farmacológicos muy distintos y, por lo tanto, diferentes efectos secundarios, para el rimonabant. Esto llevó a la primera investigación de los efectos de la CDB y el THCV sobre la dislipidemia y el control glucémico en los sujetos.
con diabetes tipo 2.